被百濟(jì)神州緊緊追趕的恒瑞醫(yī)藥，正在失去“創(chuàng)新藥之王”稱號

導(dǎo)語：隨著百濟(jì)神州、百利天恒等一眾新興藥企的崛起，恒瑞醫(yī)藥身上“創(chuàng)新藥之王”的光環(huán)正在逐漸暗淡。

李平/作者 礪石商業(yè)評論/出品

5月23日，恒瑞醫(yī)藥成功在香港聯(lián)合交易所主板正式掛牌上市。當(dāng)天開盤，恒瑞醫(yī)藥開盤價57港元/股，較發(fā)行價上漲29.4%；截至當(dāng)日收盤，恒瑞醫(yī)藥港股報55.15港元/股，上漲25.20%。

本次IPO，恒瑞醫(yī)藥港股發(fā)行價為44.05港元/股，共募集資金約98.9億港元，成為近五年港股醫(yī)藥板塊最大IPO，也成為繼藥明康德、百濟(jì)神州、榮昌生物后又一家“A+H”股上市的醫(yī)藥巨頭。

自2000年在上交所掛牌后，恒瑞醫(yī)藥一直未在A股進(jìn)行公開融資，累計分紅金額卻超過80億元，顯示出強悍的自身造血能力。2024年全年，恒瑞實現(xiàn)凈利潤63.37億元，再次成為A股最為賺錢的藥企。截至2024年年末，公司賬面現(xiàn)金超過248億元，資產(chǎn)負(fù)債率僅為8%，明顯是個“不差錢”的主。

但在二級市場上，曾經(jīng)被譽為“藥茅”的恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)很長時間不再是投資者的心頭好。自2021年以來，在仿制藥集采、醫(yī)保談判等一系列政策的沖擊之下，恒瑞醫(yī)藥經(jīng)歷了連續(xù)三年的低迷期，總市值一度跌破2000億元，相較歷史高點（6200億元）縮水超過4000億元。

另一方面，隨著百濟(jì)神州、百利天恒等一眾新興藥企的崛起，也讓圍繞在恒瑞醫(yī)藥身上的“創(chuàng)新藥之王”的光環(huán)逐漸暗淡。2025年2月21日，恒瑞醫(yī)藥市值 還一度被百濟(jì)神州反超，丟掉了A股制藥類企業(yè)市值第一的王座。這其中，百濟(jì)神州創(chuàng)新藥收入的增長尤其是在海外市場的超預(yù)期表現(xiàn)，成為其奪下市值冠軍的關(guān)鍵。

顯然，這也是恒瑞醫(yī)藥“不差錢”卻仍要赴港上市的一個關(guān)鍵原因。

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“藥王”易位

恒瑞醫(yī)藥的前身是連云港制藥廠，是一家創(chuàng)立于1970年的國企，主要生產(chǎn)紅藥水、紫藥水等產(chǎn)品，一度陷入倒閉的困境。1990年，32歲的孫飄揚被任命為藥廠廠長，連云港制藥廠開始進(jìn)行高技術(shù)仿制藥的研發(fā)。

2000年，恒瑞醫(yī)藥成功在A股上市。在募集到4.8億元的資金后，孫飄揚拿出2億元在上海建立研發(fā)中心，并確立了以抗腫瘤藥、心血管藥、麻醉鎮(zhèn)痛藥和手術(shù)用藥等為重點的創(chuàng)新藥研發(fā)方向。

經(jīng)歷了近10年的努力，恒瑞醫(yī)藥第一個創(chuàng)新藥艾瑞昔布片于2011年成功獲批上市。此后，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新成果不斷涌現(xiàn)。2019年5月，恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）問世，并在2020年實現(xiàn)了近50億元的銷售額。憑借著PD-1的研發(fā)紅利，恒瑞醫(yī)藥經(jīng)營業(yè)績在2020年達(dá)到了頂峰，其中營業(yè)收入為277.3億元，扣非凈利潤為59.61億元，雙雙達(dá)到歷史新高。這也是恒瑞醫(yī)藥自上市以來，經(jīng)營業(yè)績連續(xù)第20年保持正增長。

憑借穩(wěn)定增長的業(yè)績以及創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)的良好表現(xiàn)，恒瑞醫(yī)藥在二級市場上受到了資金的熱捧。2021年1月8日，恒瑞醫(yī)藥總市值超過6200億元，成為無可爭議的醫(yī)藥市值一哥。

不過，自2021年以來，受仿制藥集采、創(chuàng)新藥醫(yī)保降價等多重因素的沖擊，恒瑞醫(yī)藥的經(jīng)營業(yè)績開始走向下坡路。2021年-2022年，恒瑞醫(yī)藥營收、凈利潤連續(xù)兩年出現(xiàn)同比下滑。無奈之下，本已退居二線的創(chuàng)始人孫飄揚選擇重新出山，并將國際化市場與創(chuàng)新藥研發(fā)作為恒瑞醫(yī)藥轉(zhuǎn)型的兩大方向。

在孫飄揚的重新掌舵之下，恒瑞醫(yī)藥明顯加大了對海外市場的開拓力度，并將BD（商務(wù)拓展）作為恒瑞國際化的主要途徑。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，近三年來恒瑞與全球合作伙伴進(jìn)行了9筆對外許可交易，總交易額約140億美元，首付款總額約6億美元。

BD項目的不斷增長，恒瑞醫(yī)藥經(jīng)營業(yè)績在2023年實現(xiàn)止跌企穩(wěn)。2024年，恒瑞醫(yī)藥實現(xiàn)營收279.85億元，同比增長22.63%；歸母凈利潤63.37億元，同比增長47.28%。其中，公司創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)實現(xiàn)銷售收入138.92億元，同比增長30.6%；對外許可收入約2.73億美元。兩項創(chuàng)新收入合計達(dá)141.65億元，占總營收比重已過半，創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)成為推動公司業(yè)績增長的主要引擎。

不過，盡管公司經(jīng)營業(yè)績逐漸走出了低谷，恒瑞醫(yī)藥的股價卻未能再回到此前的高位。自2021年8月以來，公司股價市值在3000億元上下徘徊。另一方面，隨著澤布替尼全球的熱銷，百濟(jì)神州股價卻不斷創(chuàng)出新高。2025年2月21日，百濟(jì)神州A股單日大漲8.21%，市值首次突破3100億元，并以27億元的微弱優(yōu)勢超越傳統(tǒng)巨頭恒瑞醫(yī)藥，成為A股新晉“醫(yī)藥一哥”。

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大單品缺失

長期以來，憑借著公司強大的銷售能力、較早的創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型、豐富的在研管線以及良好的業(yè)績表現(xiàn)，恒瑞醫(yī)藥在A股中“藥茅”的地位幾乎無人能撼。即便是在公司深陷低谷的2022-2023年年度，恒瑞醫(yī)藥市盈率仍保持在50倍上下，估值水平遠(yuǎn)高于輝瑞、諾華和默沙東等海外知名藥企，顯示出投資者依然對其未來發(fā)展充滿期待。而孫飄揚的復(fù)出以及此后恒瑞醫(yī)藥業(yè)績的止跌回升，也讓人們看到了恒瑞醫(yī)藥重回巔峰的可能。

直到百濟(jì)神州的快速崛起，讓投資者發(fā)現(xiàn)了中國創(chuàng)新藥企業(yè)成長的另外一種范式。

百濟(jì)神州成立于2010年10月，總部位于北京昌平，公司主要開發(fā)及商業(yè)化用于治療癌癥的創(chuàng)新型分子靶向及腫瘤免疫治療藥物，是一家典型的Biotech藥企。

與從仿制藥起家的恒瑞醫(yī)藥不同，百濟(jì)神州一開始便實行“高舉高打”的戰(zhàn)略，直接切入難度最高，競爭風(fēng)險也最大的首創(chuàng)新藥，并確定了全球化的研發(fā)布局。

根據(jù)藥品是否屬于首次創(chuàng)新，創(chuàng)新藥總體被分為首創(chuàng)新藥模式（First-in-Class）和快速追蹤模式（Fast-Follow）兩類。其中，F(xiàn)irst-in-Class藥物是通過全新的、獨特的方式治療疾病的藥物，這類藥物研發(fā)難度大、風(fēng)險高，投入巨大，研發(fā)周期也長，一款藥的研發(fā)投入往往在10億至20億美元左右。但一旦成功上市，市場潛力和回報巨大。

2019年11月，百濟(jì)神州自主研發(fā)的抗癌新藥BTK抑制劑澤布替尼獲得FDA授予的“突破性療法認(rèn)定”，隨即被美國FDA加速批準(zhǔn)用于治療既往接受過至少一項療法的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，實現(xiàn)了中國原研抗癌新藥出海“零的突破”。此后的幾年，澤布替尼膠囊銷售持續(xù)放量，并成功進(jìn)入“十億美元分子”俱樂部。

年報數(shù)據(jù)顯示，2024年全年，百濟(jì)神州實現(xiàn)營收38億美元（272.14億元人民幣），同比增長55%。其中，百悅澤（澤布替尼）全球銷售額達(dá)26億美元（約188.59億元人民幣），同比增長104.9%，成為公司最大收入來源。對比來看，恒瑞醫(yī)藥2024年創(chuàng)新藥收入僅為141.65億元（包含BD收入），尚不足百濟(jì)神州澤布替尼這一核心大單品的銷售收入。

長期以來，恒瑞醫(yī)藥在創(chuàng)新藥研發(fā)上面采取的是快速追蹤模式（Fast-Follow），也就是在不侵犯他人專利的情況下，在首創(chuàng)新藥已有靶點和機理的基礎(chǔ)上，對新藥做了分子結(jié)構(gòu)改造或修飾，尋找作用機制相同或相似并具有新治療效果的新藥物。這一模式研發(fā)投入相對較低，且更容易實現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化。不過，這一模式的缺點在于產(chǎn)品容易陷入同質(zhì)化，這也是恒瑞醫(yī)藥至今缺少現(xiàn)象級產(chǎn)品的一個主要原因。

作為曾經(jīng)非常熱門的PD-1抗癌藥物，卡瑞利珠單抗一度成為恒瑞醫(yī)藥未來的百億大單品。2020年，卡瑞利珠單抗實現(xiàn)銷售收入47億元，高居國產(chǎn)PD-1第一名，這一款產(chǎn)品銷售收入在恒瑞創(chuàng)新藥總收入中的占比接近50%。然而，此后的醫(yī)保談判卻讓這一產(chǎn)品的售價由1.98萬元/瓶（市場價）降至2928元/瓶（醫(yī)保談判價格），降幅高達(dá)85%。

在此背景下，恒瑞醫(yī)藥“以價換量”的策略并未取得成功。2021-2022年，卡瑞利珠單抗銷售收入分別為41億元、24億元。在此之后，恒瑞醫(yī)藥未再明確披露這款明星品種的銷售額。隨著10多款PD-1/PD-L1腫瘤藥已經(jīng)在國內(nèi)相繼獲批，PD-1在國內(nèi)的年治療費用進(jìn)入“萬元時代”，卡瑞利珠單抗預(yù)計很難再回到此前的巔峰時刻。

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出海之困

與恒瑞“高開低走”的卡瑞利珠單抗不同，百濟(jì)神州的PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗銷售額卻呈現(xiàn)出節(jié)節(jié)攀升的態(tài)勢。數(shù)據(jù)顯示，2023年，替雷利珠單抗銷售額達(dá)到38.06億元，同比增長33.1%，成為國產(chǎn)PD-1中的銷冠。2024年，替雷利珠單抗全球銷售達(dá)到44.67億元，同比增長17%。其中，海外收入占比已達(dá)45%，并在包括美國在內(nèi)的42個國家和地區(qū)獲批。

從上市時間來看，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗于2019年12月在國內(nèi)獲批上市，比恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗晚了7個月。由于恒瑞醫(yī)藥的國內(nèi)銷售渠道更強，2021年度，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗奪得了國產(chǎn)PD-1的銷冠，并在此后的兩年保持著相對的領(lǐng)先優(yōu)勢。

不過，由于百濟(jì)神州的海外銷售能力更強，替雷利珠單抗先后在歐盟和英國獲批1項適應(yīng)癥，最終于2023年實現(xiàn)了對恒瑞卡瑞利珠單抗的反超。

2024年3月，替雷利珠單抗獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的成年患者。當(dāng)年10月，替雷利珠單抗正式在美國上市銷售。至此，替雷利珠單抗終于拿下了美國這一最為重要的創(chuàng)新藥市場。

相比內(nèi)卷的國內(nèi)市場，海外市場對新藥的接受度較高，競爭相對較少，這使得新藥在海外市場的定價更高。例如，百濟(jì)神州澤布替尼美國市場定價為30天療程花費為12935美元（120粒/瓶），而在國內(nèi)醫(yī)保談判后定價為5440元每盒（80mg，64粒），國內(nèi)定價僅為美國定價的1/16。

根據(jù)最新數(shù)據(jù)，2024年醫(yī)保續(xù)約談判中，PD-1單抗國內(nèi)年治療費用降至3.9萬元，美國市場PD-1單抗年治療費用則高達(dá)15萬美元。顯然，單從PD-1這一產(chǎn)品來看，恒瑞醫(yī)藥與百濟(jì)神州的差距主要就在于海外市場。這其中，恒瑞醫(yī)藥在自主出海模式上的短板，成為其海外市場的關(guān)鍵掣肘。

按照商業(yè)模式的不同，目前我國創(chuàng)新藥出海主要可分為三類：自主出海、License out和BD（商務(wù)拓展合作）。其中，自主出海是指藥企從零開始在海外開展藥物臨床試驗，獨立完成申報上市和銷售。在這一模型下，新藥研發(fā)需要通過極其嚴(yán)格的海外臨床試驗后直接進(jìn)入國際市場，這就需要藥企具備強大的研發(fā)能力和國際化團(tuán)隊。

自成立以來，百濟(jì)神州就組建了包含研發(fā)、臨床和商業(yè)化等核心環(huán)節(jié)在內(nèi)的全球化運營體系，自主出海模式的成功也是其核心產(chǎn)品澤布替尼膠囊能夠進(jìn)入“十億美元分子”俱樂部的關(guān)鍵。

對比來看，仿制藥出身、本土成長的恒瑞醫(yī)藥前期主要采用的License out的模式，在國際化布局方面起步相對較晚，在全球臨床試驗患者入組、銷售渠道搭建以及不同國家和地區(qū)法規(guī)的理解與適應(yīng)上均面臨到諸多挑戰(zhàn)。

近幾年，恒瑞醫(yī)藥一度加大了對自主出海的投資與布局，并推出全球化子公司Luzsana，專門負(fù)責(zé)在中國之外市場的藥物開發(fā)和商業(yè)化，并組建了包括美國、歐洲、澳洲、日本等多位外籍高管在內(nèi)的高管團(tuán)隊。然而，從年報數(shù)據(jù)來看，恒瑞醫(yī)藥海外市場的拓展并沒有取得實質(zhì)性進(jìn)展。此外，公司“雙艾組合”（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）也遲遲未能打開美國市場。

數(shù)據(jù)顯示，2024年恒瑞海外共實現(xiàn)營收7.16億元，收入占比僅為2.56%。對比來看，百濟(jì)神州僅澤布替尼膠囊這一款產(chǎn)品的美國銷售額就達(dá)到138.90億元，同比增長107.5%，歐洲銷售額總計25.64億元，同比增長195.4%。從營收占比來看，2024年，百濟(jì)神州美國、歐洲市場的銷售收入占比分別為51.4%、9.5%，海外收入占比已經(jīng)超過60%。

恒瑞“雙艾”組合是由公司自主研發(fā)的卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）和針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸阿帕替尼（商品名：艾坦）組成。2023年2月， “雙艾”組合獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療，這也是中國首個獲批的用于治療晚期肝細(xì)胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合。

2023年7月，恒瑞醫(yī)藥首次向FDA提交“雙艾”組合的生物制品許可申請，并選擇與韓國HLB進(jìn)行合作開發(fā)。2024年5月，恒瑞醫(yī)藥收到FDA關(guān)于該藥物生物制品許可申請（BLA）的完整回復(fù)信，宣布恒瑞“在審核周期內(nèi)可能無法全面完成生物學(xué)研究監(jiān)測計劃（BIMO）的臨床檢查”。2024年10月，恒瑞重新向FDA遞交了“雙艾”組合針對不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者一線治療的生物制品許可申請（BLA），至今仍未獲得FDA的批準(zhǔn)。

有分析認(rèn)為，恒瑞醫(yī)藥赴港上市不僅只是募資手段，更是其國際化戰(zhàn)略的重要一環(huán)。不過，無論從海外臨床還是從銷售網(wǎng)絡(luò)建設(shè)等領(lǐng)域來看，恒瑞醫(yī)藥需要向百濟(jì)神州學(xué)習(xí)的地方還有很多，這并不只是錢就可以解決的問題。至少從其“雙艾組合”的困局來看，恒瑞醫(yī)藥的自主出海之路恐怕還有很長的一段路要走。